Gene del PAI-1

Il sistema fibrinolitico, meccanismo opposto a quello della coagulazione ed in equilibrio con esso in condizioni di normale flusso sanguigno, è basato sul plasminogeno, che è convertito in plasmina dall’attivatore del plasminogeno, sia del tipo tissutale (t-PA) che del tipo urochinasi (u-PAI). L’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) è il maggiore inibitore del sistema fibrinolitico ed è prodotto da una varietà di cellule tra cui il fegato, le piastrine, le cellule endoteliali e quelle muscolati lisce delle pareti vasali. PAI-1 è un membro della famiglia SERPIN e si lega all’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) inibendone l’attivazione, con conseguente diminuita fibrinolisi. Elevati livelli di questo inibitore sono stati associati ad un maggior rischio trombotico, sia di tipo arterioso (infarto miocardico e malattia coronarica) che venoso (tromboembolismo), specia nei soggetti fumatori ed ipertesi. Il suo livello plasmatico è infatti aumentato dopo itnervento chiurgico e comporta una riduzione dell’attività fibrinolitica che potrebbe giustificare l’ipercoagulabilità post-operatoria osservata. Inoltre il bilanciamento tra gli attivatori del plasminogeno ed il loro inibitore svolgerebbe un ruolo di primo piano nella formazione del trombo arterioso dopo la rottura di una placca ateromatosa. Elevati livelli d PAI-1 sono anche osservati in corso di sindrome plurimetabolica, in associazione con l’ipertensione, l’obesità, l’insulino-resistenza, gli elevati livelli di trigliceridi e le basse concentrazioni di lipoproteine ad alta densità (HDL). Il gene PAI-1 presenta un polimorfismo (SNP) di inserzione/delezione di una singola G (4G/5G) alla posizione -675 dal sito di inizio del gene, all’interno di una regione regolatoria al 5′ (promotore). Il 26% della popolazione presenta un genotipo 4G/4G, il 50% è eterozigote ($g/%G) ed il 24% possiede un genotipo 5G/5G. L’allele 4G è stato associato ad un aumentato rischio trombotico, in quanto correlato ad un aumento dell’attività trascrizionale del gene e quindi ad aumentati livelli plasmatici di PAI-1, che nella condizione di omozigosi 4G/4G sono il 25% più alti rispetto ai soggetti con genotipo 5G/5G. Si ritiene infatti che il promotore con la m,utazione 4G sia in grado di legare solo un enhancer, mentre l’allele 5G sia in grado di legare sia un enhancer che un suppressor. Successivamente è stato dimostrato che il promotore di PAI-1 esibisce una risposta ai trigliceridi genotipo-specifica, con più alti livelli di PAI-1 nei soggetti con il genotipo 4G/4G in presenza di elevati livelli di trigliceridi. Infine, donne in corso di gravidanza con genotipo 4G/4G risultano avere una maggiore incidenza di complicane della gravidanza ed al parto rispetto ai soggetti 5G/5G.